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高效送風口風險評估報告

×××生物制藥工程有限公司

1 目的

運用缺陷分析質量工具之一《潛在失效模式和后果分析》的方法，找 到能夠避免或減少這些潛在失效發生的措施，降低高效凈化單元在運行過 程中的風險。

2 范圍

適用于本公司潔凈區域內的所有高效凈化單元。

3 定義

3.1 失效

在規定條件下（環境，操作，時間）不能達成既定的功能；

在規定條件下，產品的參數值不能維持在規定的上下限之間。

3.2 潛在失效模式及后果分析（FMEA）

潛在失效模式及后果分析（FMEA： Potential Failure Mode and Effects Analysis），是一種系統化的可靠性定性分析方法。通過對系統各組成部分 進行事前分析，發現、評價產品、過程中潛在的失效模式，查明其對系統 的影響程度，以便采取措施進行預防的分析方法。FMEA 依靠的是對工藝和 產品本身的理解，FMEA 方法將復雜的工藝分割成小的可管理的步驟進行分 析。

FMEA 有三種類型，分別是系統 FMEA、設計 FMEA 和過程 FMEA，本質 方法沒有區別，主要是針對的對象不同：

圖-1 FMEA 涵蓋的全過程

SFMEA ——  對產品開發過程策劃綜合評估，通過系統子系統分系統不 同層次展開自上而下逐級分析更注重整體性邏輯性。

DFMEA ——  對設計輸出評估識別和消除產品及每一零部件的設計缺 陷。

PFMEA ——  對工藝流程的評估識別和消除制造、服務過程中每一環 節的潛在隱患。

4 職責

4.1 工程部負責起草 PMEA；

4.2 工程部、項目部、質量部負責審核 PMEA；

4.3  總經理部負責批準 PMEA。

5 程序

5.1 概述

高效送風口（高效過濾器+送風口等，又被稱之為高效凈化單元）是一種提供潔凈環境的空氣凈 化單元，可靈活地安裝在需要高潔凈度空氣的工藝點上方。它主要由送風 口、高效空氣過濾器、散流板等組成，制藥廠所用高效過濾器的邊框要求為鋁合金或者不銹鋼材質，送風口的材質可以是 A3 鋼噴塑、鋁合金和不銹 鋼。

×××生物制藥工程有限公司，在凈化生產車間的 B 級、C 級、D 級區 域內都使用高效凈化單元來提供凈化空氣。并且采用頂送、側下回的氣流 流行模式，送風量根據房間體積和產塵源的情況而定。

A 級層流雖然也是用高效過濾器來提供凈化空氣的，但它的要求更高、 情況更復雜（還有風速均勻性要求）。為此，沒有將 A 級層流的風險評估列 入本文中進行，而是將它單獨地來進行風險評估。

5.2 確定功能要求

高效凈化單元的功能是在運行過程中，能夠滿足 GMP 規范和 GB 50591-2012 所賦予的工藝要求。

高效過濾器的過濾效率：≥99.97% 高效過濾器的泄漏率：≤0.01%

該要求與 ISO 14644 和 EN 1822 中的描述基本一致，與 PIC/S、ISPE、EU GMP 和 FDA cGMP 中的要求相類似。

一般在高效過濾器安裝完成后，就基本沒有條件再來進行過濾效率的檢查，通常只是檢測它的泄漏率（簡稱檢漏）是否符合要求。檢漏的周期 按照相關法規的要求，也只是每半年~一年進行一次。

5.3 描述失效的后果

高效凈化單元的失效有兩個情況，一種是高效過濾器產生泄漏；另一 種情況是高效過濾器被所積塵埃堵塞。

5.3.1 一旦高效凈化單元產生塵埃粒子的泄漏

它的空氣過濾效率就達不到 99.97%，或者泄漏率就大于 0.01%。對于 可最終滅菌的注射劑來說，結果會造成成品中不溶性微粒和可見異物的增 加。對于非最終滅菌的注射劑來說，嚴重時可能還會導致成品的無菌指標 不合格。

藥品的出廠檢驗是通過抽檢來進行的，根據抽樣檢測的概率計算公式：

P =（1-q）n

式中：q——問題產品的比率；

n——抽檢樣品的數量；

p——在問題產品的比例為 q、抽樣數量為 n 的前提下，成品檢 驗為合格而被放行的概率。

假設：問題產品的比例 q 為 30%，抽樣的數量為 2 個，根據概率計算 公式，則有P =（1-30%）2=（1-0.3）2= 0.72 = 49%

可見檢驗判為合格的概率接近 1/2 了，也就是說這樣的產品兩批中就 由一批被檢驗為合格。這樣會影響到患者用藥的安全性，給市場帶來很大 的風險。

公式也可參考圖片：

5.3.2 一旦高效凈化單元被所積塵埃粒子堵塞 它的送風量就會下降，凈化區域的換氣次數也就降低。不能夠起到有效的凈化作用，同時房間之間的壓差也會受到影響。 然而，上述兩種失效的情況是完全可以通過檢測來發現的，只是說這種檢測是間歇性地（半年~一年）進行的。平時的在線監測還不能夠代替上 述失效的檢測，這樣就存在一定的風險了。

5.4 評估嚴重度（SEV）

表-1  后果嚴重度等級表

由于本文的風險評估不涉及到 A 級層流（A 級層流的風險評估單獨進 行），所以后果的嚴重性等級不會達到 10 分的極端情況。

5.5 確定原因

采用“頭腦風暴”針對需要的功能，列出潛在的所有失效模式。

 送風口箱體設計不合理，導致焊接部位的泄漏；

  高效過濾器與送風口銜接部位密封的泄漏；

 高效過濾器本身過濾層的泄漏；

 PAO 濃度檢測口（或發煙口）的泄漏；

 由于初、中效的前期除塵效果不佳，導致高效過濾器過早堵塞。

5.6 評估頻度（OCC） 將潛在失效出現的可能性進行分級，并對可能性進行量化來表示。

表-2  失效發生頻度等級表

5.7 糾正預防（消減）措施的描述

為了符合 2010 版 GMP 的規范和 GB 50591-2010 的要求，我們調研了 眾多高效凈化設備的生產廠家，在現有國內高效凈化單元產品的基礎上進 行優化選擇。采取了糾正預防（消減）措施，從而最大限度的降低高效凈 化單元的風險，保障產品的質量，降低藥品生產工程的風險。

一些糾正預防措施為凈化設備公司多年實踐的積累的經驗（如：康菲爾、Rfilter等），以下為糾正預防措施的具體描述。（參考http://www.hymjlsh.cn/category/gaoxiaosongfengkou/）

5.7.1 降低高效凈化單元塵埃粒子泄漏的措施

（1）提高送風口箱體設計的合理性，減少焊接部位泄漏的可能性

在 2010 版 GMP 實施前，國內沒有要求用 PAO 來進行檢漏。所以對送風口的設計存在許多不合理的地方，這些不合理的地方成為送風口焊接泄 漏的潛在風險。原來壓條密封送風口的設計沒有考慮 PAO 氣溶膠這樣的穿 透性，其外形見圖-2 所示。

 圖-55老式送風口圖片   圖-3  77

這種焊接上去的密封面，雖然它與邊框是滿焊的，并且還經歷過噴塑。 但從實際情況來看，還是存在著 PAO 泄漏的很大風險。為了適應 PAO 檢漏 的需要，改進后的送風口設計如圖-3 所示。

它的密封面是折邊而來的，所以泄漏的可能性很小了，只存在一個 45? 角相拼部位的焊接。按照這個思路做成的送風口成品如圖-4 所示，它的焊 接面即使滲漏也不會進凈化區，而是滲漏進入工藝層。

目前康菲爾、蘇州華泰（原來的蘇凈華泰）、Rfilter等生產的送 風口都是這個形式。康菲爾是用鋁合金的型材來制作送風口的，蘇州華泰 和Rfilter是 A3 鋼噴塑的。

 圖-4  新型送風口圖片      圖-5  85

（2）降低高效過濾器與送風口銜接部位密封的泄漏可能性 市場上高效過濾器與送風口的密封形式有以下三種形式：

以前高效過濾器與送風口的密封都是采用壓條來進行的，不可避免的 會存在接縫（見圖-5），考究一點的這個接縫做一個雌雄搭扣。這種壓條雖 然有一定的彈性，但要保證 PAO 檢測時泄漏率小于 0.01%，還是很難做到 的。即使當時勉強做到了，在經歷一次停產后，由于密封材料的熱變形不 同和老化，情況就變得更加困難了。

 圖-6  聚氨酯發泡樹脂密封條形式

這種形式是對上述彈性壓條密封的改進，整個的密封條沒有接口， 它的彈性更好、耐老化程度也很強。它是在高效過濾器的邊框上預先開一 條槽，然后用機械將聚氨酯發泡樹脂注入該槽內（見圖-7 所示）。發泡后自 然形成一圈密封條，該密封條光滑、平整、沒有接頭。

圖-7  聚氨酯發泡樹脂注入設備

 液槽密封的形式

液槽密封的形式能夠更好的解決 PAO 檢測的泄漏問題，而且安裝方 便，液槽密封高效過濾器見圖-8 所示。

圖-8  液槽密封高效過濾器

液槽密封果凍膠的選用也是非常關鍵的，康斐爾過濾設備（昆山）有 限公司采用美國 WM Plastics Inc 公司的果凍膠。并且在配置時嚴格控制固化 劑的比例，用試驗來控制其表面張力。使果凍膠形成合適的表面張力，既 具有良好的“修復記憶性”還具有良好的“吸合密封性”，從而保障 PAO 檢 測際使用時不會出現滲漏。

在高效的安裝過程中如果對中不好，插入液槽果凍膠中的刀偏向任意 一側也會引起泄漏。康菲爾和Rfilter的送風口，在它的送風口邊上 有限位裝置。高效插入時靠著這個限位裝置，能夠確保密封的刀插在中間。 插入后的鎖住裝置還能夠避免刀口接觸高效液槽的底邊，是國內設計相對 最合理的。

另外過濾器液槽位置的不同，也還是稍有一些差別。圖-3 所示的是液槽在高效過濾器下方的設計圖，液槽在高效上方的送風口設計見圖-9  所示。

圖-9  液槽在上面的設計圖

高效過濾器液槽的設計一個在上方、一個在下方，單從密封的效果來看不存在差別。液槽設計在上面的（圖-9 所示），那在液槽的下面與送風口 邊框和高效的邊框間存在一個循環不到的氣流死角。液槽設計在下面的（圖-3  所示），類似的氣流死角不在凈化區域，但上游濃度的檢測會存在差異（PAO 氣溶膠濃度較實際偏大）。所以上述兩款送風口設計方式（圖-3 和圖-9）各有長處，也各自存在一定的弊端。

（3）降低高效過濾器本身的泄漏 高效過濾器的泄露帶來的風險相對較大，新版 GMP 后實施后，國內頒布了 GB 50591-2010 的標準。但對國產濾紙卻沒有進一步的標準來規范， 所以采用進口的 HV 濾紙是降低風險的唯一選擇。當然，過濾效率的效率要 達到 99.97%，必須采用 H14 的高效過濾器。康斐爾過濾設備（昆山）有限 公司過濾器采用的是進口 HV 濾紙，機器用點熔膠來對濾紙進行固定，自動 進行折紙，減少人工折紙和插入固定濾紙的“梳子“對濾紙表面所造成的 傷害。

高效過濾器的檢漏要半年或一年才進行一次，所以該項風險相對來說 是最大的。我們化解該項風險的有效辦法是，將發生的可能性盡量降到最 低。目前國內能夠做到對每臺出廠的過濾器進行檢測的廠家屈指可數，康 斐爾、劍橋、華泰列入其中。他們的的每臺高效過濾器有唯一的編碼，并 與檢測報告書相對應。

圖-10 EN1822 中最易穿透粒徑分布圖

一般在工廠做 PAO 檢測時，氣溶膠的粒徑為 0.3µm（熱發）、0.5µm（冷 發）。康斐爾過濾設備（昆山）有限公司在出廠檢測時，是用癸二酸二（2- 乙基）己酯（DEHS）來進行過濾效率測試和檢漏的。DEHS 氣溶膠的粒徑為0.2µm，該粒徑與 MPPS（Most Penetrating Particle Size）的粒徑 0.18µm 最 為接近（見圖-10）。

而且康斐爾過濾設備（昆山）有限公司是在上游氣溶膠濃度 20~80μg/L， 面風速 0.6~0.9 米/秒（一般送風口的高效靠近上限，用于層流的高效靠近 下限）的標準情況下檢測過濾效率和泄漏率的。

康斐爾過濾設備（昆山）有限公司的高效過濾器，在兩面都帶有噴塑 的金屬網，他的目的就是保護高效過濾器在包裝、運輸和安裝過程中對濾 紙的傷害。

（4）降低 PAO 濃度檢測口（或發煙口）的泄漏可能

在送風口上 PAO 濃度檢測口（或發煙口）是貫穿高效過濾器上下游的（見圖-4 所示），所以它的泄漏就等于高效的泄漏。為此，康菲爾和昆山市 琺瑪德克采用的是進口成熟產品。在與框架的密封處，除放置丁基橡膠密 封墊外，還用硅膠來進一步的確保不泄漏。

在圖-4 所示的送風口中，使用了兩個活接口。一個是用來 PAO 氣溶膠 發塵的，另一個是檢查上游濃度的。在實際情況中，我也可以只用一個活 接口的做法。它既作為 PAO 氣溶膠的發塵口，又作為上游氣溶膠濃度的檢 測口。將兩個密封點降為一個密封點，減少了泄漏的可能性，蘇州華泰的 送風口就是著用做的。

（5）降低設計和實際運行的風速，提升高效運行的可靠性 上面已經提到高效過濾器在工廠做檢驗時，都是有一個標準風速和上游氣溶膠濃度的。如果我們高效的實際運行風速超過該標準風速，那么此 時的過濾效率會低于報告書上的，同時泄漏率也會超過報告書上的。所以 如果我們高效的實際運行風速低于該標準風速，那么運行的可靠性就相對 提高了。

另外，從暖通設計的概念中我們可以了解到：

  風量∝風速

  阻力∝（風速）2

  風機功率∝（風速）3 由于阻力與風速的二次方成正比，當風速提高一倍時，它的阻力將是原來的 4 倍。

由于風機的功率與風速的三次方成正比，當風速降低一半時，風機的功率可以降低約 88%。 這提示我們在凈化設計的時候，可以選擇較大的開孔率、規格大一點的高效過濾器。雖然建造時的成本有所增加，但對日后的運行成本和可靠 性都是非常有利的。

最后還要強調一下在設計過程中，潔凈風柜的風機應采用變頻的形式， 避免風機突然啟動的沖擊力損壞高效過濾器。

5.7.2 降低高效過濾器過早堵塞的可能性 初效過濾器（G1~G4）用作對新風機大顆粒塵埃的過濾，主要作用為去除＞3μm 的塵埃。中效過濾器（F5~F9）用作末級過濾器的預過濾（有些 公司會在中效后再安裝亞高效，進一步對高效保護），主要作用為去除 1~3μm 的塵埃。

國內市場上的初、中效過濾器一般都不檢測，有些甚至于根本沒有中 效過濾器，用的都是初效過濾器。這樣就導致部分細粒子直接由高效來承 擔，影響了高效的正常使用壽命。我們選用康菲爾或者昆山琺瑪德克的初、 中效過濾器，他們對批產品是進行檢測的，也不會有用初效充當中效的現 象發生。

 圖-11  蓬松玻纖氈

用于制作初、中效的材料一般有無紡布和蓬松玻纖氈兩種，蓬松玻纖 氈的價格相對于無紡布要高一些。蓬松玻纖氈的初阻力也會相對于無紡布 高一些，但是蓬松玻纖氈（見圖-11）的容塵量要比無紡布優秀得多。

選用合適幾何形狀的初、中效過濾器（見圖-12），增加它的容塵兩，也能夠起到對高效過濾器的保護作用。有條件的還可以在中效后面加裝亞 高效過濾器，進一步的對高效過濾器加以保護。

圖-12  初、中效的幾何結構形式

考慮到外界環境的空氣條件不是很好，在潔凈風柜的進風口加裝尼龍 過濾網（見圖-13），來對初、中效進行保護。這個濾網是可以反復清洗使 用的，使用一周后就會看到它表面積聚的灰塵和蟲子。該濾網一備一用， 可減少初、中效的更換頻率。

圖-13  新風過濾網

5.8 評估探測度（DET） 探測度的直接功能是評定現有的控制對失效后果的檢測程度，我們將其也按照等級來用分值表示。

表-3  失效能被檢測的等級表

注：表格中采用了開區間與閉區間的表示方法。

5.9 計算風險度

根據概率的加法法則，功能要求風險發生的概率是各個相互獨立風險 點概率的總和， 所以我們將單個風險點的標準定得相對低一點。

 表-4  單個風險點評估標準

注：風險度（RPN）=  嚴重度（SEV）X  頻度（OCC）X  探測度（DET）

失效模式及后果分析表(表-5)中通常情況是指國內市場產品的普遍情 況，我們采用了隨后的糾正預防（消減）措施。從消減后的 RPN 數據可以 看出，總的風險度已經降低至 20 以下，大大的低于我們設立的可接受標準。 然而要說明的是，在這種情況下并不意味著已經沒有風險了。在我們 藥品生產過程中，始終具有潛在的風險。我們通過對系統進行風險評估， 采用糾正預防（消減）措施，只是找到一個風險相對較低的系統來運行。 在實際藥品生產過程中，我們不能夠掉以輕心，仍然需要有較高的警惕性，來洞察任何偏差和風險的發生。